ABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad de octreotide de liberación lenta (Octreotide LAR, del inglés Octreotide long-acting release) comparado con placebo, para el tratamiento de tumores neuroendocrinos gastrointestinales o de origen primario desconocidos, metastásicos o no resecables, sin tratamiento sistémico previo. Los tumores neuroendocrinos (TNE) son neoplasias infrecuentes originadas en el sistema neuroendocrino. Tienen características tanto de células nerviosas como de células endocrinas que explican el cuadro clínico de síndrome carcinoide. Pueden aparecer en el tracto digestivo con mayor frecuencia en la quinta década de vida y se subdividen en dos categorías: TNE gastrointestinal y TNE pancreáticos. El tratamiento de los TNE puede focalizarse en el control de los síntomas producto del síndrome carcinoide o en el control del crecimiento y progresión tumoral que mejoren la sobrevida y calidad de vida de estos pacientes. Para el tratamiento de estos tumores (sin especificar si es para el control de síntomas o control del crecimiento y progresión tumoral), EsSalud cuenta con octreotide (análogo de somatostatina) 0.2 mg/ml, y octreotide acetato 20 mg de liberación lenta (en adelante octreotide LAR). No obstante, octreotide LAR no está incluido en el Petitorio Nacional Único de Medicamentos Esenciales (PNUME), a pesar de su amplio uso en pacientes con TNE. Ante ello, es necesario evaluar si el uso de octreotide LAR presenta beneficios clínicos en el control de síntomas carcinoides y/o control del crecimiento y progresión tumoral, así como evaluar el adecuado perfil de seguridad en pacientes que por sus características clínicas sean candidatos a recibirlas. METODOLOGÍA: Se llevó a cabo una búsqueda bibliográfica exhaustiva y jerárquica de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. Asimismo, con el propósito de complementar la evidencia y describir la tecnología sanitaria de interés, se revisó en primer lugar la información de etiqueta disponible de entes reguladores y normativos de autorización comercial como la FDA y EMA, así como la DIGEMID en el Perú. Se empleó el motor de búsqueda para las bases de datos bibliográficas de PubMed, Cochrane Library, LILACS (Literatura Latinoamericana de Información en Ciencias de la Salud) y en el metabuscador de medicina basada en evidencia Turning Research Into Practice (TRIP). Se realizó adicionalmente, una búsqueda en la Base Regional de Informes de Evaluación de Tecnologías en Salud de las Américas (BRISA) y Google Advanced, y una búsqueda manual en las páginas web de grupos dedicados a la investigación y educación en salud que elaboran revisiones sistemáticas, evaluación de tecnologías sanitarias y guías de práctica clínica como el National Institute for Health and Care Excellence (NICE), la Agency for Health Care Research and Quality (AHRQ), Guidelines International Network (GIN), Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) de Canadá, Scottish Medicines Consortium (SMC), Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN), Haute Autorité de Santé (HAS), Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), Institute for Clinical and Economic Review (ICER) el Ministerio de Salud de Perú, y de sociedades o asociaciones especializadas en oncología: National Comprehensive Cancer Network (NCCN), American Society of Clinical Oncology (ASCO), American Cancer Society, European Society for Medical Oncology (ESMO), Association of Cancer Physicians, Association of European Cancer Leagues, Cancer Australia, Cancer Council Australia, Canadian Cancer Society, Health Canada, e Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas (Perú). Por último, se buscaron ensayos clínicos en desarrollo o que no hayan sido publicados aún, en ClinicalTrials.gov (www.clinicaltrials.gov) y en el International Clinical Trials Registry Platform de la Organización Mundial de la Salud (http://apps.who.int/trialsearch/) que contengan estudios acerca de la tecnología evaluada y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación (Jones et al. 2014). RESULTADOS: De acuerdo con la pregunta PICO, se llevó a cabo una búsqueda de evidencia científica, sin restricción temporal ni de idioma, relacionada al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. En la presente sinopsis se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión: CONCLUSIONES: En el presente documento se evaluó la evidencia científica publicada hasta febrero 2019 en relación al uso de octreotide LAR comparado con placebo en pacientes adultos con tumor neuroendocrino gastrointestinal o de origen primario desconocido, bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo. A la fecha, la evidencia acerca del uso de octreotide LAR para la población de la pregunta PICO de interés del presente dictamen, recaen sobre un ECA fase III (PROMID). El estudio PROMID publicado por Rinke et al. (2009 y 2017), es un ensayo clínico de fase III aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, financiado por Novartis, en el cual se evaluó la eficacia y seguridad de octreotide LAR en pacientes con TNE del intestino medio o de origen desconocido. Se evaluó como desenlace primario al tiempo hasta la progresión tumoral y como desenlaces secundarios a la sobrevida global, la calidad de vida, la reducción de los síntomas carcinoides, y los eventos adversos. Los resultados de eficacia no mostraron diferencias estadísticamente significativas en la sobrevida global entre octreotide LAR y placebo al término del estudio ni en los promedios de las puntuaciones del cuestionario QLQ-C30 ni en la respuesta sintomática de reducción del rubor, reducción de deposiciones, y dolor abdominal. El principal resultado de octreotide LAR se basa en el efecto encontrado en la TTP, sin embargo, el valor clínico de este desenlace es cuestionable debido a su baja correlación con desenlaces de relevancia clínica como la SG o calidad de vida. Finalmente, no se encontraron diferencias en la frecuencia de eventos adversos entre octreotide LAR y placebo. De este modo, octreotide LAR en TNE intestinal o de origen primario desconocido, bien diferenciado, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo, no ha demostrado tener un beneficio positivo en la sobrevida global o en la calidad de vida comparado con placebo, ni en desenlaces de interés para la pregunta PICO del presente dictamen como el control de síntomas neuroendocrinos. Octretida LAR solo ha mostrado tener efectos en desenlaces de cuestionable relevancia clínica como el tiempo hasta la progresión tumoral, para el cual la evidencia disponible actualmente no ha mostrado una asociación predictiva con una mejor sobrevida global o calidad de vida. En consecuencia, la evidencia proveniente del estudio PROMID no permite identificar un beneficio neto de octreotide LAR, frente al placebo, en nuestra población y desenlaces de interés. Así, en la actualidad, con la evidencia disponible, no se disponen de los argumentos técnicos que respalden una recomendación favorable para el uso de octreotide LAR en la población de la pregunta PICO de interés el presente dictamen. Por lo expuesto, el Instituto de Evaluación de Tecnologías en Salud e Investigación-IETSI no recomienda el uso de octreotide LAR en pacientes adultos con TNE intestinal o de origen primario desconocido, metastásico o no resecable, sin tratamiento sistémico previo.
Subject(s)
Humans , Octreotide/therapeutic use , Neuroendocrine Tumors/drug therapy , Gastrointestinal Neoplasms/drug therapy , Efficacy , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de sunitinib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión a enfermedad luego de imatinib. Se Los tumores estromales gastrointestinales, conocidos como GIST por sus siglas en inglés, son tumores mesenquimales que se encuentran en el tracto gastrointestinal, representando al tipo de tumor mesenquimal más común. Asimismo, GIST también es el tipo de sarcoma gastrointestinal más frecuente. A nivel mundial, incluyendo Estados Unidos y países de Europa y Asia, la incidencia por cada mil habitantes fluctúa entre los 4.3 y 21.1. En Perú, la información en relación a la frecuencia de GIST es escasa; sin embargo, se encontró un estudio realizado por Manrique M.N et al., 2012 en relación a la población atendida en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins donde se identificaron 103 casos desde el año 2002 hasta el 2010, aunque el objetivo de dicho estudio no fue estimar la prevalencia. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Sunitinib con nombre comercial SUTENT y comercializado por Pfizer, es una terapia dirigida de tipo molécula pequeña que inhibe la actividad tirosina quinasa en distintas proteínas como VEGFR-1, VEGFR-2, FLT3, KIT, PDGFRa, y PDGFRb, con lo cual presentaría actividad antitumoral y antiangiogénica. Se encuentra aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) y la European Medicines Agency (EMA) para su uso en tumor estromal gastrointestinal (GIST) luego de progresión de enfermedad o intolerancia a imatinib. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de sunitinib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión a enfermedad luego de imatinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de América y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: Se realizó la búsqueda bibliográfica y de evidencia científica hasta setiembre 2017 para el sustento del uso de sunitinib para el tratamiento de GIST metastásico com progresión a enfermedad luego de imatinib. Se presenta la evidencia disponible según el tipo de publicación priorizada en los criterios de inclusión (i.e., GP, ETS, RS y ECA fase III). A la fecha la evidencia detrás del uso de sunitinib recae en los resultados del ensayo publicado por Demetri et al., 2006, el que es la evidencia principal utilizada detrás de las recomendaciones realizadas en relación al uso de sunitinib por las GPCs identificadas y también como evidencia central de eficacia evaluada por la ETS realizada por NICE. En dicho ensayo se observo que la mediana de dosis de imatinib utilizada en ambos grupos fue de 800 mg (rango de 300 mg a 1600 mg y 400 mg a 1600 mg para placebo) con lo cual, el 50 % de la población habría progresado a la misma dosis o una dosis más elevada, lo cual es de relevancia ya que la población PICO de interés no solo ha progresado a imatinib a 400 mg, sino también a imatinib a 800 mg. ï En relación a los desenlaces de interés del presente dictamen, se presentan los resultados del interino de tiempo hasta la progresión del tumor y sobrevida global. Observándose una diferencia estadísticamente significativa en relación al tiempo hasta la progresión de tumor, beneficiando al grupo de sunitinib. Sin embargo, es de notar, que a pesar de que se tomó en cuenta el método de Lan-DeMets utilizando los límites de detenimiento de O´BrienFleming, como aproximación para estimar el gasto del alfa por ser un análisis interino, según Bassler et al., 2010, habría una sobreestimación de alrededor del 30 % del riesgo observado en relación al riesgo esperado de no haberse truncado el ensayo. Asimismo, no se menciona si la sobrevida global fue estadísticamente significativa considerando el punto de corte de significancia luego de haber considerado el desgaste del alfa al ser un análisis interino. Por otro lado, en el artículo donde se publican los resultados de seguimiento Demetri et al., 2012, el cual incluye la fase abierta, no se encuentra una diferencia en la sobrevida global estadísticamente significativa aún después de utilizar un método que tomara en cuenta el cruce del grupo placebo a sunitinib. ï Adicionalmente, el argumento de que desenlaces como tiempo hasta la progresión sea un desenlace de eficacia clínicamente relevante no es del todo convincente, más cuando el posible beneficio obtenido, debido al retraso en la ocurrencia de la progresión, puede disminuirse de manera importante e inclusive anularse por la presencia de los eventos adversos derivados del mismo tratamiento, los cuales podrían impactar sustancialmente en la calidad de vida del paciente. Esto es de especial importancia en ensayos donde no se observa una diferencia en la calidad de vida, tal como menciona la ETS de NICE, o donde no existe un reporte detallado que permita evaluar la calidad de vida. Adicional a esto, la proporción de pacientes que presentó eventos adversos serios en el grupo de sunitinib fue del 20 %. CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de sunitinib para el tratamiento de GIST metastásico com progresión a enfermedad luego de imatinib.
Subject(s)
Humans , Protein-Tyrosine Kinases/antagonists & inhibitors , Imatinib Mesylate/therapeutic use , Gastrointestinal Neoplasms/drug therapy , Technology Assessment, Biomedical , Cost-Benefit AnalysisABSTRACT
INTRODUCCIÓN: El presente dictamen expone la evaluación de la eficacia y seguridad del uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión a enfermedad luego de imatinib y sunitinib. Los tumores estromales del tracto gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) son tumores mesenquimales que se encuentran en el tracto gastrointestinal, representando al tipo de tumor mesenquimal más común y el tipo de sarcoma gastrointestinal más frecuente. El estudio de Soreide et al., 2016, encontró una incidencia por cada mil habitantes que fluctúa entre 4.3 a 21.1, incluyendo Estados Unidos y países de Europa y Asia. En Perú, se encontró un estudio realizado por Manrique M.N et al., 2012 en relación a la población atendida en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, donde se identificaron 103 casos desde el año 2002 hasta el 2010, es de notar que el objetivo de dicho estudio no fue estimar prevalencias ni incidencias. El tratamiento estándar de primera línea para GIST metastásico o irresecable es imatinib en dosis 400 mg y se menciona la dosis de 800 mg como una alternativa adicional. Asimismo, luego de progresión a imatinib se menciona el uso de sunitinib. Sin embargo, en el Dictamen Preliminar de Evaluación de Tecnología Sanitaria N. ° 051-SDEPFyOTS-DETS-IETSI-2017 el cual tuvo como objetivo evaluar la eficacia y seguridad del uso de sunitinib para el tratamiento de GIST que ha progresado a imatinib, se decidió no aprobar el uso de sunitinib para el tratamiento de GIST metastásico que ha progresado a imatinib debido a que la razón riesgo beneficio no era clara. Por lo tanto, en la actualidad imatinib es el único tratamiento incluido dentro del Petitorio Farmacológico de EsSalud. A pesar de ello, existen pacientes que luego de haber progresado a altas dosis de imatinib, adquirieron sunitinib fuera de EsSalud, progresando también a esta alternativa. Así, existe un grupo de pacientes que en la actualidad ha progresado a ambos tratamientos, por lo que surge la necesidad de evaluar alternativas que podrían ser de beneficio para dichos pacientes. TECNOLOGIA SANITARIA DE INTERÉS: Regorafenib es un inhibidor multiquinasa de los receptores de tirosina quinasa intracelulares y de membrana, con actividad antitumoral y anti angiogénica (Thangaraju, Singh, and Chakrabarti 2015) . Este posee acción inhibitoria frente a receptores de tirosina quinasa claves en la angiogénesis, oncogénesis, el mantenimiento del microambiente tumoral, y en las vías de señalización de crecimiento y proliferación del tumor. METODOLOGIA: Se realizó una búsqueda de la literatura con respecto a la eficacia y seguridad del uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión de enfermedad luego de imatinib y sunitinib. Esta búsqueda se realizó utilizando los meta-buscadores: Translating Research into Practice (TRIPDATABASE) y National Library of Medicine (Pubmed-Medline). Adicionalmente, se realizó una búsqueda manual del listado de referencias bibliográficas de los estudios seleccionados a fin de identificar otros estudios que pudieran ser útiles para la presente evaluación. Por otro lado, se amplió la búsqueda revisando la evidencia generada por grupos internacionales que realizan revisiones sistemáticas (RS), evaluación de tecnologías sanitarias (ETS) y guías de práctica clínica (GPC), tales como la Cochrane Group, The National Institute for Health and Care Excellence (NICE), the Agency for Health care Research and Quality (AHRQ), The Scottish Medicines Consortium (SMC), y The Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH). Esta búsqueda se completó revisando publicaciones de grupos dedicados a la educación, investigación y mejora de la práctica clínica oncológica dentro de américa y Europa, como The National Comprehensive Cancer Network (NCCN), The American Society of Clinical Oncology (ASCO) y The European Society of Medical Oncology (ESMO). Por último, se completó la búsqueda ingresando a la página web www.clinicaltrials.gov, para así poder identificar ensayos clínicos en elaboración o que no hayan sido publicados aún, y así disminuir el riesgo de sesgo de publicación. RESULTADOS: A la fecha, la evidencia de uso de regorafenib en pacientes con GIST metastásico que han progresado a imatinib y sunitinib, recaen en los resultados del ensayo GRID, publicados por Demetri et al., 2013. Así, las cuatro guías de práctica clínica y las dos ETS incluidas basan sus recomendaciones en los resultados de este ensayo. El ensayo GRID es un ensayo de fase III, aleatorizado, y doble ciego contra placebo. Este ensayo tuvo como objetivo principal evaluar eficacia en términos de sobrevida libre de progresión, y seguridad y tolerancia del fármaco. Se observaron diferencias significativas con respecto a la sobrevida libre de progresión (HR: 0.27; IC95 %: 0.19-0.39; valor p <0.001), con una mediana de 4.8 meses (rango intercuartil (IQR) 1.4-9.2) para el grupo de regorafenib y de 0.9 meses (IQR 0.9-1.8) para el grupo placebo. Sin embargo, esta diferencia no se tradujo en una diferencia en el análisis interino de la sobrevida global (HR: 0.77; IC95 %: 0.42-1.4; valor p=0.199). Asimismo, el rango intercuartil de las medianas de sobrevida libre de progresión se cruzan entre si y no se presenta una prueba estadística de las diferencias de dichas medianas, que permita concluir que esta diferencia de 3.9 meses es estadísticamente significativa. Debido a que solo se observa diferencias en relación a la sobrevida libre de progresión, un desenlace cuya relevancia clínica no es del todo convincente; la evaluación de la calidad de vida toma mayor relevancia. Con ello, tal como se menciona en el documento de Scottish Medicines Consortium (SMC) en torno a evaluación de la calidad de vida del ensayo GRID, no se muestran diferencias entre los grupos en relación al deterioro del estado de salud, adicionalmente, en la sub-escala del cumplimiento de la función de rol (role function subscale) si se encuentra un deterioro clínico significativo en el grupo de regorafenib. Además, en relación a los eventos adversos se observa una mayor proporción de eventos en el grupo de regorafenib, donde si bien las pérdidas por eventos adversos son similares, las disminuciones de dosis son bastante más frecuentes en el grupo de regorafenib (72 %), con un 29 % de eventos adversos serios versus a 21 % de eventos adversos serios de placebo. Así, no queda claro la razón riesgo beneficio en relación al uso de regorafenib en la población de interés del presente dictamen. Es de notar que las ETSs, las cuales utilizan la misma evidencia en relación a eficacia y seguridad, consideran que, al precio ofertado, regorafenib no resulta ser una alternativa costo-efectiva, con lo cual condicionan su aprobación a un descuento confidencial ofrecido por la compañía farmacéutica que permita que regorafenib alcance la costo-efectividad dentro de sus sistemas de salud.CONCLUSIÓN: El Instituto de Evaluación de Tecnologías Sanitarias-IETSI no aprueba el uso de regorafenib para el tratamiento de GIST metastásico con progresión de enfermedad luego de imatinib y sunitinib.